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        3月底《中華心血管病雜誌》正式發佈了《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》,這不僅對於我國300餘種單基因遺傳心血管病涉及的4000多萬患者是重大利好,更讓基因檢測、遺傳阻斷、遺傳諮詢等精準醫學概念真正走進心血管疾病臨牀診治。《指南》發佈同日,新華社配發專電“中國製定單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南”,48小時瀏覽量即突破百萬。那麼,這份由40多位專家歷時2年編寫的指南都寫了什麼?有什麼價值呢?本期,我們請幾位專家共同進行解讀。

小提示:本文將提供以下七種疾病的指南建議:

1.心肌病

2.單基因遺傳性高血壓

3.遺傳性主動脈疾病

4.心臟離子通道病

5.肺動脈高壓

6.遺傳性易栓症

7.家族高膽固醇血癥


爲什麼會有這份指南?



精準心血管醫療應有更多人主動參與


基因組序列完成之後,產生了基因組醫學,給過去一些不治之症帶來了希望,醫務工作者有責任把這些希望帶給需要的人們。

基因組醫學是構成精準醫療大廈的基石,心血管精準醫療不是蹭熱度,它在3個方面可有所作爲:1.單基因心血管病多達300餘種,中國約有4000多萬人受累,其中2/3已經找到致病基因,可以進行精準預測、精準診斷、精準預防、精準治療,甚至進行生育選擇。如家族性高膽固醇血癥、單基因高血壓、與猝死有關的心肌病、心臟離子通道病、急性主動脈綜合徵、原發性肺動脈高壓等。2.藥物基因組指導的用藥,提高療效,減少副作用。3.多基因疾病的遺傳風險評估。

在心血管學科的發展前沿,過去20年是介入心臟病與電生理學領跑,貢獻巨大;今後20年,精準心血管醫療將會參與引領心血管醫學的發展。它不但爲患者提供了更多的選擇,也是醫務工作者和醫療機構是保持競爭優勢的一種選擇。



美國國立衛生研究院(NIH)發起的心血管相關的精準醫學項目-“所有美國人(All of US)”項目,計劃在2020年前入選100萬美國人,收集樣本與基因組數據,向糖尿病、癌症與老年癡呆宣戰。美國心臟學會(AHA)建立了精準心血管醫學研究所,發起“我的研究遺產”項目,將收集25萬人的數據, 尋找治療與減少心臟病與腦中風的策略。2016年,美國醫療信息與管理系統學會的調查數據顯示,精準醫學正在步入健康事業舞臺的中央,美國醫院心臟科專業20%以上的業務使用精準醫療。FDA近年批準的新藥中20%與精準醫療相關。

因此,我國學者對精準醫療應該更加積極主動,而不能熟視無睹甚至麻木不仁。(文/中國醫學科學院阜外醫院 惠汝太)

一部指南迎接一個時代

與高血壓、冠心病等疾病不同,單基因遺傳性心血管疾病的主要致病原因是有明確的基因變異。該類疾病種類多,並呈家族聚集性,因我國人口基數大,故此類疾病患者總數龐大。又因該類疾病發病早,很多與猝死、早發心衰、早發冠心病、難治性高血壓等有關,給患者、家族和社會帶來巨大影響。

近30年的研究發現,基因檢測有助於這類疾病的早期診斷和鑑別診斷、危險評估、遺傳篩查和治療策略制定,並可以通過選擇性生育徹底阻止疾病在家族中的代間傳遞。然而目前臨牀醫生對該類疾病普遍認識不足,對基因檢測的作用以及適用範圍缺乏瞭解。

另一方面,目前國內外都只有針對部分疾病的“共識”,或僅有某種疾病的臨牀診療“指南”涉及基因診斷,缺少一部針對性、綜合性的指南。因此就有了這部《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》的發佈。





這部指南,是我國第一部由心血管、遺傳學、生殖醫學等跨學科專家共同撰寫的指南,它將臨牀常見單基因遺傳性心血管疾病進行了統一論述。第一次從“指南”的證據水平高度提出了針對單基因遺傳性心血管疾病的規範化診斷建議;第一次把“基因檢測”提升到“基因診斷”這一臨牀概念;第一次在臨牀指南中提出“基因診斷、遺傳阻斷、遺傳諮詢”等全新的精準醫學概念,是推動心血管疾病診療向精準化、個體化方向發展的踏實的一步。

當然,基因診斷技術也面臨諸如經濟花費和數據解讀等問題。而且,隨着心血管疾病遺傳學、精準醫學研究日新月異,現有的證據也可能被質疑或修改。因此,指南的應用、完善和發展有待大家的共同努力。毋庸置疑,這部指南的發表,代表了一個心血管疾病精準診療新時代的到來。(文/中國醫學科學院阜外醫院 王繼徵 宋雷)


涉及哪些心血管病?


1.心肌病:

心臟病老大難的曙光

心肌病是一類以心肌本身受累爲主要特徵的疾病。心肌是心臟發揮泵血功能的基礎組織,幾乎所有的心臟病都可以出現心肌受累,因此心肌病是心臟病領域的核心疾病,是導致心力衰竭、嚴重心律失常和心臟性猝死的最重要原因之一。

該類疾病病情複雜,診斷難、治療難,一直是心臟病領域的老大難,並且部分心肌病呈現家族性聚集發病,即疾病在家族內遺傳,成爲患者和家族的夢魘。

傳統的心電圖、超聲心動圖、心臟磁共振檢查等是心肌病診斷的主要手段。但是這些診斷非常滯後,只有當疾病發展到一定程度後才能識別和判斷,而此時多屬於心肌病的中晚期,有可能延誤了患者早期幹預的機會,有的患者甚至是以猝死爲首發表現,也就是說沒有了任何幹預的機會。因此臨牀上一直盼望出現早期診斷、早期幹預的有效手段。

如今,人們發現部分肥厚型心肌病、擴張型心肌病、致心律失常性右室心肌病和代謝性心肌病屬於遺傳性疾病,已經找到這部分心肌病的數十個明確致病基因。因此,利用高通量測序技術篩查結合一代測序技術驗證的方法,能夠從遺傳水平判斷疾病。

遺傳信息與生俱來,遺傳水平的基因診斷具有理論優勢,在遺傳心肌病領域基因診斷逐步成爲這類疾病最早期診斷的重要手段。未來也有可能實現對於疾病的風險預測,無疑給這部分老大難疾病的有效診治帶來了曙光。(文/中國醫學科學院阜外醫院 鄒玉寶)

2.單基因遺傳性高血壓:

早發現能改善預後

單基因遺傳性高血壓是指單一基因突變導致的高血壓,符合孟德爾遺傳規律,爲常染色體顯性或隱性遺傳,多早年發病,預後較差。如能早期發現、早期診治、早期幹預,可明顯改善預後。

單基因突變引起血壓升高,多由於單個基因突變造成遠端腎單位水電解質轉運異常,以及鹽皮質激素合成或功能發生改變。如以Na-Cl轉運異常突變爲表型的Liddle綜合徵及Gordon綜合徵,以調節腎上腺固醇類代謝酶缺陷爲表型的先天性腎上腺皮質增生症(CAH)及表觀鹽皮質激素增多症(AME),以腎上腺醛固酮過度分泌爲表型的糖皮質激素可治性醛固酮增多症(GRA)。

因此,幾乎所有單基因突變導致的高血壓都表現爲容量增加,低腎素活性及電解質紊亂。研究單基因遺傳性高血壓的病理分子機制,有助於拓寬對血壓調節機制的深入認識,爲發展防治高血壓的新靶點奠定基礎。

自從2001年我國在國際上報道首例來自中國經基因診斷的Liddle綜合徵家系以來,已有幾十例Liddle綜合徵患者(散發或家系)陸續報道,充分顯示繼發性高血壓的檢出率在科學新技術的支持下大大增加。因此,在特定人羣中有意識地篩查、識別、診斷單基因遺傳性高血壓非常必要,基因診斷的時代已經到來。(文/上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 高平進)

3.遺傳性主動脈疾病:

可獲得個性化診療建議

遺傳性主動脈疾病以主動脈擴張、主動脈瘤/夾層爲特徵,可發生於馬凡綜合徵以及類似表型的其他綜合徵性疾病,也可見於非綜合徵家族性胸主動脈瘤/夾層。疾病發生和發展過程隱匿,臨牀表型異質性大,一旦主動脈瘤/夾層發生破裂,患者死亡率大於90%。

因此,該疾病像存在於患者體內的不定時炸彈。基因檢測可在患者症狀表現之前,對疾病進行早期預測和診斷以及鑑別高危患者,具有傳統臨牀檢查無可比擬的優勢。

新指南總結了國內外的經驗、最新遺傳學研究和臨牀研究進展,針對、馬凡綜合徵、Loeys-Dietz綜合徵等多種遺傳性主動脈疾病,提出建議檢測的致病基因集合。

隨後,依據檢測結果,指南也給出了一些臨牀建議。1.對錶型相似疾病的鑑別診斷,如馬凡類似表型綜合徵患者檢出TGFBR2基因突變,可診斷Loeys-Dietz綜合徵;2.暫無臨牀症狀先證者的早期疾病監測和幹預,如定期(發生主動脈擴張前每年1次,擴張後半年1次)影像學檢查,以發現和監控早期疾病;3.個性化手術方案的選擇,如ACTA2基因突變的家族性胸主動脈瘤/夾層患者,胸主動脈最大內徑達到4.5cm,即可考慮手術;4.其他相關疾病的風險性預測,如COL3A1基因突變的Ehl er s-Danl os綜合徵女性患者妊娠期發生子宮破裂的風險較高,應予以重視;5.一級和二級親屬篩查方案。(文/首都醫科大學附屬北京安貞醫院 杜傑)






4.心臟離子通道病:

篩出隱匿的高危患者

心臟離子通道病主要包括長 QT綜合徵(LQTS)、Brugada綜合徵(BrS) 、遺傳性病態竇房結綜合徵(SSS)等。這類疾病的患者通常看起來都挺健康,因爲他們的心臟結構一般都正常,但心電圖卻有問題。一旦發病,患者易出現危及生命的心律失常、暈厥,甚至直接發生心源性猝死(SCD),造成難以挽回的損失。

心臟離子通道病屬於單基因遺傳性心血管疾病,呈現高度家族遺傳性,往往一個家庭中有兩名以上患者。患者在各年齡段均可發病,有的還可在嬰幼兒或青少年發病,因此患者親屬需予以重視。至今已發現了上述各疾病的很多致病基因和基因突變,基因檢測輔助診斷該類疾病已經開始逐步應用於臨牀,這對於這類患者(尤其是LQTS)的臨牀分型、診斷、治療、預後和家庭成員的健康管理均具有重要意義。(文/南昌大學第二附屬醫院 徐臻龑 洪葵)

5.肺動脈高壓:

讓鑑別診斷更清晰明確

目前認爲,大約25%~30%被診斷爲特發性肺動脈高壓(IPAH)的患者應被歸爲遺傳性肺動脈高壓(HPAH)。

新指南提出了目前可行的基因檢測和遺傳諮詢方法,以及基因診斷對肺動脈高壓患者臨牀管理的影響。對於IPAH和HPAH,推薦進行基因檢測。最常見的爲BMPR2基因突變,該基因突變患者的臨牀表型更惡劣、預後更差,多呈顯性遺傳。其他基因還包括BMPR1B、CAV1等。對於肺部高分辨CT檢查疑診肺靜脈閉塞症/肺毛細血管瘤病的患者,建議進行基因檢測,如檢測到EIF2AK4基因純合突變,可以基本考慮爲PVOD/PCH。

目前,國際上正在進行幾項大規模的遺傳學/基因組學研究,以調查導致該病的潛在遺傳變異。結合深度臨牀表型和多種“組學”分析,對肺動脈高壓重新進行分子分型,將有助於發現肺動脈高壓背後潛在的遺傳因素,從而確定新的治療靶點,制定有效的預防策略,進行預後預測,並進一步改善患者的臨牀預後。(文/中日醫院呼吸中心 舒適 翟振國)

6.遺傳性易栓症:

提前預警規避致死風險

易栓症是指具有血栓形成傾向的一組疾病,臨牀以靜脈血栓栓塞症(VTE)爲主要表現,包括深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。遺傳性易栓症具有明顯的家族聚集傾向,不同種族之間的易栓症遺傳背景可能存在差異。目前認爲,中國人羣以抗凝血酶基因SERPINC1、蛋白C基因PROC和蛋白S基因PROS1的罕見變異爲主,歐美人羣中因子V Leiden突變以及凝血酶原基因突變G20210A更爲常見。對於家族性VTE、年輕發病VTE、復發VTE、罕見部位VTE、複發性不良妊娠、爆發性紫癜的新生兒,提示可能存在遺傳性易栓症,推薦進行易栓症篩查,包括但不限於血漿中蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ活性檢測及基因檢測。

對於無症狀致病突變攜帶者,在面臨獲得性危險因素暴露(如手術、創傷、骨折等)時,應該具有很強的預防意識,必要時給予機械預防甚至藥物預防,一旦出現可疑的臨牀症狀,及早進行評估幹預,有助於預防致死性事件的發生。(文/中日醫院呼吸中心 舒適 翟振國)

7.家族高膽固醇血癥:

給患者更積極的降脂治療

家族性高膽固醇血癥(FH)是一種嚴重的常染色體顯性遺傳的血脂異常,根據血脂水平和臨牀表型可分爲雜合子(HeFH)和純合子(HoFH)兩種類型,發病率分別約爲1/200~1/250和1/16萬~1/30萬。

據估算,我國約有近千萬例潛在FH患者。FH呈家族聚集性發病,主要臨牀特徵爲低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平顯著升高、早發冠心病、皮膚/腱黃色瘤等。該病目前尚無統一的臨牀診斷標準。

近期,阜外醫院建立了一種針對中國人羣的簡化標準。基因診斷是FH診斷的金標準,但因條件有限目前較難普及。FH的治療目標是降低LDL-C以預防CAD。若難以降至目標值,建議至少將LDL-C降低50%。他汀是治療FH的基石。FH患者確診後,應即接受高劑量他汀治療。對他汀類治療效果不佳或不能耐受的患者,可聯合使用其他降脂藥物。(文/中國醫學科學院阜外醫院 曹曄萱 李建軍)

如何利用遺傳技術阻斷疾病傳遞?

阻斷疾病在家族中傳遞

單基因心血管疾病多爲常染色體顯性遺傳,新生子女50%患病概率,多呈現家族性聚集發病。產前或胚胎植入前遺傳學診斷技術可以幫助攜帶致病基因的家庭避免患兒出生,從而阻斷疾病在家族中的傳遞。

傳統產前診斷是在妊娠早期或中期,獲得胎兒樣本進行遺傳分析。這種方法適用範圍廣,但一旦胎兒確診患病,就要終止妊娠,給孕婦及家庭都帶來很大痛苦及精神負擔。



植入前遺傳學診斷(即PGD技術)是通過輔助生殖技術對體外培養的胚胎進行活檢取材和遺傳分析,在胚胎植入子宮前挑選出不患病的胚胎進行移植,既避免了患兒出生,也避免常規產前診斷可能出現的終止妊娠或流產帶來的痛苦。目前,PGD技術不僅可以針對有先證者、已知的致病突變位點單基因疾病進行診斷,對於夫妻爲新發突變、無先證者的病例同樣可以進行診斷。

對於患有或攜帶單基因心血管疾病致病基因的育齡期夫婦,如果有生育健康後代的需求,應先在心血管專科就診,對疾病進行臨牀診斷,採集家系成員血液樣本,獲得基因組DNA,對可能的致病基因進行分析,明確致病突變,向心血管專科醫生進行遺傳諮詢。對於女性患者,還需判斷患有該心血管疾病是否適合妊娠;如果爲男方患病或女方患病但可以妊娠,則夫妻雙方到生殖醫學專科進行生育力評估,醫生會根據患者的具體情況,包括夫妻雙方年齡、身體健康狀況等,提出產前診斷或胚胎PGD的建議。患者知情同意後選擇合適的治療方式。(文/北京大學第三醫院 閆麗盈 喬傑)

基因診斷中待規範的細節

近年來,隨着技術的發展,臨牀常規進行單基因遺傳性心血管疾病的快速基因篩查和診斷已經很容易實現。但有一些細節需要進行規範化。

1.檢測樣本的採集:大部分單基因心血管遺傳病是生殖細胞突變導致的,因此採集血液樣本進行檢測即可。對可能存在體細胞突變的特殊疾病,如:原發性醛固酮增多症及嗜鉻細胞瘤,或可疑嵌合體的病人,應結合對比外周血及特殊病變組織(新鮮或石蠟包埋)的檢測結果進行判斷。爲最大程度收集家族成員的基因型,全面分析篩選致病突變,對於臨牀表型明確的已故親屬,可採用遺留組織(如:髮根、屍檢組織)進行檢測。

2.病史採集:基因檢測不能脫離臨牀表型獨立進行,詳細的臨牀病史採集應該優先進行,包括但不限於:全面可靠的實驗室檢查結果、完整的體格檢查資料和完善的家族史(至少三代以上)資料。還有能在基因檢測前有初步的臨牀診斷結果或者擬診方向,這樣纔能有針對性地選擇正確的基因篩查方法。
























2018年,由美國醫學遺傳學和基因組學學會(ACMG)制定的心肌病遺傳評估臨牀實踐文件發表在GENETICSIN MEDICINE雜誌上,不僅對心肌病的遺傳評估提供了最新指南,而且爲心肌病相關基因的後續發現提供管理方法。明確基因檢測適應於心肌病,有助於患者護理和家族成員風險管理,並且在已有治療方法或幹預措施的前提下,可以降低發病率,提高患者生存率及生活質量。

心肌病遺傳評估工作於2008年的美國心力衰竭學會(HFSA)實踐指南中提出。現在ACMG工作組對相應內容進行了更新,並作爲HFSA的醫療實踐文件和指南聲明。心血管領域專家與遺傳學專業人士的合作促進了心血管遺傳學的發展,爲許多患有心肌病的患者和家庭提供了最先進的遺傳學服務。

完善的治療或幹預措施可用於改善生存狀況,降低發病率,提高生活質量。心肌病可能在晚期病程中出現併發疾病,其中包括心力衰竭、心臟傳導阻滯或危及生命的心律失常,以及心源性猝死和血栓栓塞事件、房性心律失常或腦室血栓性卒中等。因此,識別遺傳風險具有重要意義那些被發現有遺傳風險的人羣可以進行定期篩查,以檢測心肌病的早期表現。

遺傳性心肌病具有相當大的複雜性,表現爲表型重疊以及基因重疊。本文所涉及的原發性心肌病包括肥厚型心肌病(HCM),擴張型心肌病(DCM),致心律失常性右室心肌病(ARVC)和限制性心肌病(RCM)。儘管基因、變異和表型之間存在複雜的相互作用,但當前的遺傳知識與表型分析以及基因檢測的敏感性和特異性相結合,足以有效地進行遺傳性心肌病評估。

遺傳評估內容

本文提供的遺傳建議可作爲專家意見,且適用於進行基因檢測及心肌病基因的二次發現。遺傳評估主要包括以下內容:

(1) 獲得至少三代的家族史;

(2) 高危家庭成員心肌病的表型篩查,包括系列表型的篩查建議,並按心肌病表型進行類型檢測;

(3) 根據需要將患者轉診至專科中心;

(4) 患者和家屬的遺傳諮詢;

(5) 基於表型的治療,包括藥物、裝置和基因的特殊臨牀治療推薦。


建議(一):建議對患有心肌病的患者進行基因檢測

(a) 建議對受影響最明顯的家族成員進行基因檢測。

(b) 建議對有致病和可能致病變異的高危家族成員進行級聯基因檢測。

(c) 除常規新生兒篩查試驗外,還建議對心肌病患兒進行專門評估。

建議進行基因檢測以確定變異是否爲致病變異以促進患者管理和家族篩查,同時對具有明確診斷和嚴重表型的家族成員進行基因檢測,從而明確是否存在多種致病變異導致不同的疾病及嚴重程度。基因檢測結果主要有:致病變異(P),可能致病變異(LP),意義不明確的變異(VUS),可能良性和良性變異。基因檢測可指導患者管理,促進家族篩查及生殖風險評估。

1. 基因檢測的對象

診斷性基因檢測最好在已確認的受影響個體中進行。由於多個遺傳變異可導致單個家族疾病,因此應該對最有可能攜帶致病變異的人進行檢測。選擇具有最明顯疾病特徵的個體進行基因檢測會增加發現遺傳病因的可能性。如果一個家族中適合基因檢測的理想成員不願意進行基因檢測,那麼應該考慮對另一個明確受影響的家族成員進行全面的基因檢測。

2. 基因檢測的時間

目前尚未有相關研究對心肌病患者進行基因檢測的時間點進行探討。由於基因檢測結果可用於指導患者管理,我們建議在首次心肌病診斷時即進行基因檢測,但也可以在診斷後的任何時間點進行。對於那些過去進行過基因檢測的人羣來說,如果以前的檢測產生了負面或不確定的結果並且檢測的準確率有待提高,那麼可考慮重新檢測。

3. 如何進行基因檢測

隨着新一代測序(NGS)技術的發展及成本的降低,與心肌病表型相關的數十種基因檢測組合已普及使用。使用基因組合對多個基因進行分子遺傳學檢測,現已成爲心血管遺傳醫學的臨牀實踐標準。此外,基因檢測和級聯篩查均已被證明是有效的。用於檢測心肌病的基因組合可用於檢測引起心肌病的相關遺傳綜合徵、神經肌肉病或代謝病。對於具有混合表型或具有特異性特徵的患者,這些基因檢測組合的應用增加了遺傳病因識別的概率。

3.1 HCM

HCM基因檢測的證據水平是基於相關研究結果。研究表明兒童和成人進行基因檢測具有較高的診斷率和較好的基因型預後價值。HCM被認爲是肌節疾病,編碼肌節蛋白的基因變異是HCM的常見遺傳學病因。HCM基因檢測的診斷率約爲30-60%(表1)。有明確HCM家族史的個體基因檢測診斷率更高。MYH7MYBPC3基因的致病變異佔所有分子診斷病例的80%。除了肌節蛋白基因之外,HCM患者篩查的核心基因還包括GLAPRKAG2LAMP2等。另外嬰兒和兒童需要更專業的遺傳評估和診斷檢測方法,且必須諮詢遺傳學專家。

3.2 DCM

研究表明,大約有25-40%的臨牀病例可通過基因檢測確定常染色體顯性遺傳家族中DCM的病因,而對於獨立的DCM病例,基因檢測診斷率通常爲10-25%。雖然目前DCM的基因檢測組合包含幾十種相關基因,但DCM基因檢測的核心基因主要爲編碼肌節和細胞骨架蛋白的基因(表1)。然而大多數情況下,由於基因/表型重疊,所有HCMARVC的致病基因都包含在DCM基因組合中。DCM相關基因主要包括TTNLMNABAG3RBM20等。DCM是神經肌肉疾病的常見併發症,例如DuchenneBecker肌營養不良症。基因檢測對DuchenneBecker的女性患者來說很重要,因爲女性攜帶者可能會在生命的30歲至50歲年齡段中發展爲DCM患者。另外與HCM一樣,患有DCM的嬰兒和兒童可能需要額外的診斷評估。

3.3 ARVC

ARVC最初是被鑑定爲遺傳性橋粒病。約63%符合ARVC診斷標準的病例通過基因檢測結果顯示攜帶有PKPDSPDSG2DSC2JUPTMEM43PLN致病基因。ARVC與致心律失常性左心室心肌病重疊,有時更廣泛地稱爲致心律失常性心肌病。這反映了這些形式的心肌病之間的基因和表型重疊。因此,使用較大的心肌病基因檢測組合對ARVC進行基因檢測可以鑑定攜帶致病變異的非橋粒蛋白基因。類似地,在診斷爲DCM的患者中也已鑑定出橋粒基因的致病變異。運動是橋粒心肌病發病的重要風險因素,因而識別橋粒蛋白基因突變可以幫助確定最佳運動建議。

3.4 RCM

RCM的遺傳學原因需要進一步確定,但由於RCM是一種相對罕見的心肌病,因而患者數量仍然有限。最近的一項研究確定了60% RCM病例的致病變異,主要屬於已確定的HCM致病基因範疇。由TTR基因變異引起的心肌澱粉樣變性需要與其他形式的RCM區分開,因爲這種狀況的患者疾病進展緩慢,需要不同的管理策略。最近心肌澱粉樣變性在成像策略方面取得了重大進展,包括心臟核磁共振和焦磷酸鹽心肌掃描成像,以及正在進行的臨牀試驗中的治療幹預,這爲基因診斷的應用提供了新的激勵

3.5 LVNC

左室緻密化不全(LVNC)的表型可能與所有其他心肌病表型一起被發現,因此LVNC基因檢測進行與否應結合其他心肌病(或心血管疾病)的表型來決定。在具有正常心血管結構和功能的無症狀個體中偶然發現LVNC表型時,不建議進行基因檢測。

4. 基因檢測結果解釋

基因檢測的結果是概率性的而非確定性的,這取決於導致疾病的基因變異的證據強度,而且不同基因檢測實驗室的解釋結果也不一樣。這就需要納入多種基因檢測信息,且必須在瞭解患者病史及家族史前提下進行解釋,同時不斷更新和修訂臨牀報告。每種亞型心肌病的基因檢測診斷率遠遠低於100%(表1),基因檢測陰性結果並不能排除遺傳病因。先證者基因檢測陰性結果只是表明所進行的基因檢測無法確定家族疾病的特定病因。在這種情況下,無信息提示作用的基因檢測結果不能用於未受影響親屬的預測性級聯基因檢測,但建議使用表型評估進行家族篩查。遺傳學實踐表明,分子遺傳學實驗室提供的檢測結果可以推動臨牀決策,特別是可行性評估。

5. 家族風險管理

首先預測性基因檢測對於家族成員的風險分層具有重要意義和價值。如果在先證者中鑑定出致病性變異或可能致病變異,則可對有風險的家族成員進行預測性基因檢測。但要注意VUS對於預測性基因檢測是無用的。第二,對有風險的家族成員進行級聯基因檢測可幫助明確家族成員發展爲心肌病的風險程度。第三,基於家系共分離信息來進行變異分析。許多檢測到的心肌病基因變異屬於新的變異,缺乏足夠家族數據和病例證據,因而通常會被判定爲VUS,如果不將VUS與受影響的家族成員進行分離分析,則VUS與家族表型相關的可能性會降低。在大多數情況下,對已經完成臨牀篩查並且已經證明沒有表型(臨牀表型篩選陰性)的家庭成員不建議進行VUS測序,因爲檢測結果不會顯示變異是否具有致病性。最後,已檢測到的變異的致病性分級可能會發生變化。其中比較嚴重問題就是以往被認爲是致病性或者可能致病性變異降級爲VUS。當這種情況發生時,臨牀對家族成員的風險建議也會發生變化。因此,臨牀醫生必須意識到變異級別改變帶來的影響,並及時建議家族成員進行新的臨牀篩查,避免帶來非預期的臨牀錯誤。

1. 與心肌病相關的主要基因


建議(二):推薦使用心血管疾病分型

當患者被發現攜帶有致病變異或者可能致病變異,且這些基因是被ACMG指定用於報告心肌病基因的二次發現時,推薦採用心血管疾病分型。

 (a) 如果心血管表型確定可由目前可用的基因變異進行預測,則建議採用本文件中描述的所有常規方法進行遺傳評估,包括基於家族的方法;

(b) 如果在個體中未發現心血管疾病表型,則應考慮進行定期監測篩查;

(c) 如果在個體中未發現心血管疾病表型,則可考慮對有風險的親屬進行級聯評估,並通過支持致病變異的證據強度,基因變異的通常發病年齡和譜系信息(例如,有風險的家族成員的年齡,譜系中其他已知的心血管臨牀數據以及相關信息)進行調節。

特異性基因檢測正在轉向大基因組合測序、外顯子組測序和未來可能的基因組測序技術。這些測序方法可對除外心肌表型的各種適應症和疾病進行檢測。對非心肌疾病進行基因檢測也可能發現使個體易患心肌病的遺傳變異。結合心血管疾病分型可促進患者的遺傳評估。

目前,中國及國際指南均已明確了基因檢測在遺傳性心血管疾病診斷中的重要作用。相信隨着指南在該類疾病臨牀實踐中的貫徹,將有越來越多的患者受益於遺傳學檢測。

參考文獻:

Hershberger RE, Givertz MM, Ho CY, etal. Genetic evaluation of cardiomyopathy: a clinicalpractice resource ofthe American College of MedicalGenetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2018, 20(9):899-909.


3月24日,由中國醫學科學院阜外醫院惠汝太教授和宋雷教授牽頭制定的《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》[1] 正式在《中華心血管病雜誌》發表。

今天進行系列第五期-其它單基因心血管病部分的詳細介紹。

《指南》除前四期介紹的疾病之外,還介紹了遺傳性主動脈疾病、肺動脈高壓、遺傳性易栓症、家族性高膽固醇血癥,並對這些疾病的檢測基因,基因診斷及臨牀應用推薦做了詳細論述。


遺傳性主動脈疾病

一、馬凡綜合徵(MFS)及類似表型的其他綜合徵

MFS及類似表型的其他綜合徵基因診斷:檢測基因應包括MFS的致病基因FBN1,Loeys-Dietz綜合徵(LDS)的致病基因TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、TGFB2 和TGFB3,以及Shprintzen-Goldberg綜合徵(SGS)的致病基因SKI。


二、家族性胸主動脈瘤/夾層(TAAD)

家族性胸主動脈瘤/夾層基因診斷:檢測基因應包括下表中的12個致病基因。



三、皮膚彈性過度綜合徵(EDS)

皮膚彈性過度綜合徵基因診斷:應檢測COL3A1基因。



肺動脈高壓

肺動脈高壓基因診斷:檢測基因應包含下表中的7個PAH 致病基因和PVOD/ PCH的致病基因EIF2AK4。



遺傳性易栓症

遺傳性易栓症基因診斷:檢測基因應包括PROC、PROS1、SERPINC1 3個明確的、國內流行率高的易栓症致病基因;對於少數民族患者,尤其是具有高加索血統的少數民族(如維吾爾族、哈薩克族等),還應包括FVL和PT20210A 2個明確的易栓症致病基因突變位點。


家族性高膽固醇血癥(FH)

家族性高膽固醇血癥基因診斷:檢測基因應包括LDLR、PCSK9、LDLRAP1 以及APOB基因的第26和29號外顯子區域。


以上爲指南中關於遺傳性主動脈疾病、肺動脈高壓、遺傳性易栓症、家族性高膽固醇血癥的介紹。我們將在下期介紹指南關於遺傳諮詢及實驗室檢測的精彩內容。

參考文獻:

[1] 宋雷, 惠汝太等. 單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南. 中華心血管病雜誌. 2019;47(3):175-796.

若需要原文,請聯繫我們。

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3月24日,由中國醫學科學院阜外醫院惠汝太教授和宋雷教授牽頭制定的《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》[1] 正式在《中華心血管病雜誌》發表。

今天進行系列第四期-單基因遺傳性高血壓部分的詳細介紹。

《指南》單基因遺傳性高血壓部分介紹了Liddle綜合徵、Gordon綜合徵、表觀鹽皮質激素增多症、全身性糖皮質激素抵抗、先天性腎上腺皮質增生症、家族性醛固酮增多症、嗜鉻細胞腫瘤,並對這些疾病的檢測基因,基因診斷及臨牀應用推薦做了詳細論述。

一、Liddle綜合徵

Liddle綜合徵基因診斷:檢測基因應包括SCNN1B 和SCNN1G基因。


二、Gordon綜合徵

Gordon綜合徵基因診斷:檢測基因應包括WNK1、WNK4、KLHL3和CUL3基因。


三、表觀鹽皮質激素增多症(AME)

表觀鹽皮質激素增多症基因診斷:應檢測HSD11B2基因。


四、全身性糖皮質激素抵抗

全身性糖皮質激素抵抗基因診斷:應檢測NR3C1基因。


五、先天性腎上腺皮質增生症(CAH)

先天性腎上腺皮質增生症基因診斷:檢測基因應包括CYP11B1 和CYP17A1基因。


六、家族性醛固酮增多症(FHA)

家族性醛固酮增多症基因診斷:應包括CYP11B2 和CYP11B1 基因嵌合變異,以及CLCN2、KCNJ5和CACNA1H 基因。CYP11B2 和CYP11B1 基因嵌合變異需通過長距離PCR檢測。


七、嗜鉻細胞腫瘤

嗜鉻細胞腫瘤基因診斷:檢測基因應包含下表中所列的12種PCC/PGL致病基因。


以上爲指南中關於單基因遺傳性高血壓的介紹。我們將在今後的幾期繼續介紹不同疾病的基因檢測在臨牀應用時需檢測的基因及臨牀應用推薦。

參考文獻:

[1] 宋雷, 惠汝太等. 單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南. 中華心血管病雜誌. 2019;47(3):175-796.

若需要原文,請聯繫我們。

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3月24日,由中國醫學科學院阜外醫院惠汝太教授和宋雷教授牽頭制定的《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》[1] 正式在《中華心血管病雜誌》發表。

今天進行系列第三期-心臟離子通道病部分的詳細介紹。

《指南》心臟離子通道病部分介紹了長QT綜合徵、短QT綜合徵、Brugada綜合徵、兒茶酚胺敏感性多形性室速、遺傳性病態竇房結綜合徵、進行性心臟傳導疾病,並對這些疾病的檢測基因,基因診斷及臨牀應用推薦做了詳細論述。

一、長QT綜合徵(LQTS)

長QT綜合徵基因診斷:檢測基因應包括下表中列出的9個明確致病基因。


二、短QT綜合徵(SQTS)

短QT綜合徵基因診斷:檢測基因應包括KCNH2 基因。


三、Brugada綜合徵

Brugada綜合徵基因診斷:檢測基因應包括SCN5A基因。


四、兒茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)

兒茶酚胺敏感性多形性室速基因診斷:檢測基因應包括RYR2 和CASQ2這2個明確的CPVT致病基因。


五、遺傳性病態竇房結綜合徵(SSS)

遺傳性病態竇房結綜合徵基因診斷:檢測基因應包含下表中4個明確的致病基因。

六、進行性心臟傳導疾病(PCCD)

進行性心臟傳導疾病基因診斷:孤立性PCCD檢測應包括SCN5A、TRPM4和SCN1B 基因;合併DCM 的PCCD 需檢測LMNA 基因;合併先天性心臟病的PCCD 需檢測NKX2-5基因;合併結蛋白相關肌病的PCCD需檢測DES基因。


以上爲指南中關於心臟離子通道病的介紹。我們將在今後的幾期繼續介紹不同疾病的基因檢測在臨牀應用時需檢測的基因及臨牀應用推薦。

參考文獻:

[1] 宋雷, 惠汝太等. 單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南. 中華心血管病雜誌. 2019;47(3):175-796.

若需要原文,請聯繫我們。

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3月24日,由中國醫學科學院阜外醫院惠汝太教授和宋雷教授牽頭制定的《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》[1] 正式在《中華心血管病雜誌》發表。

今天進行系列第二期-心肌病方面的詳細介紹。

《指南》心肌病部分介紹了肥厚型心肌病、致心律失常性右心室心肌病、擴張型心肌病、代謝性心肌病,並對這些疾病的檢測基因,基因診斷及臨牀應用推薦做了詳細論述。

一、肥厚型心肌病(HCM)

檢測基因,應包括下表中的10個HCM致病基因和5個擬表型疾病致病基因;對於有特殊臨牀表現及心肌肥厚相關綜合徵線索的患者,應同時考慮篩查相關綜合徵的致病基因(參見《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南》)。


二、致心律失常性右心室心肌病(ARVC)

致心律失常性右心室心肌病基因診斷:檢測基因應包括下表中的6 個ARVC致病基因。


三、擴張型心肌病(DCM)

擴張型心肌病基因診斷:檢測基因應包括下表中的14個明確致病基因。疑診或確診家族性DCM的兒童患者應尤其關注最常見的致病基因RAF1。


四、代謝性心肌病

代謝性心肌病基因診斷:檢測基因(1)同時存在心肌肥厚和代謝疾病表現的患者,基因檢測應包括LAMP2、PRKAG2和GLA 基因。(2)疑診代謝性心肌病的患者,推薦根據相關代謝產物或酶活性檢測結果進行相應致病基因檢測。(3)有心肌病表現,特別是室間隔肥厚的患者,如合併低血糖、肌酸肌痛等,應考慮進行GSD及脂肪酸氧化代謝疾病的基因檢測。(4)心肌病變合併多器官疾病表現,特別是神經系統病變的患者,考慮進行脂肪酸氧化代謝疾病、溶酶體疾病和線粒體疾病的相關基因檢測。



以上爲指南中關於心肌病的介紹。我們將在今後的幾期繼續介紹不同疾病的基因檢測在臨牀應用時需檢測的基因及臨牀應用推薦。

參考文獻:

[1] 宋雷, 惠汝太等. 單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南. 中華心血管病雜誌. 2019;47(3):175-796.

若需要原文,請聯繫我們。

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3月24日,由中國醫學科學院阜外醫院惠汝太教授和宋雷教授牽頭制定的《單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南》[1] 正式在《中華心血管病雜誌》發表,該指南是中國首部精準醫學意義的心血管疾病臨牀指南,首次從“指南“的證據水平高度提出了針對單基因遺傳性心血管疾病的規範化診療建議,標誌着心血管疾病診療向精準化、個體化方向邁出堅實一步。
小編將分六期詳細介紹指南的精彩內容。

單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南(一)--總述

單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南(二)--心肌病

單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南(三)--心臟離子通道病

單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南(四)--單基因遺傳性高血壓

單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南(五)--其它單基因心血管病

單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南(六)--遺傳諮詢和實驗室檢測

單基因遺傳性心血管疾病是指由單基因突變導致並符合孟德爾遺傳規律的心血管疾病,數量達百餘種。很多這類疾病臨牀表現高危,導致猝死和心衰,在我國發病人羣總數龐大,且呈現家族聚集的特點。目前,基因診斷在該類疾病的診斷、危險評估、防治以及選擇性生育方面的作用日益重要,但國內外皆缺少針對性、綜合性的指南。此次指南的發佈彌補了這方面的空白,規範了單基因遺傳性心血管疾病基因診斷的概念和流程,使其切實、有效地應用到臨牀診療工作中。

全面納入單基因遺傳性心血管疾病

納入《指南》的單基因遺傳性心血管疾病(表1),包括肥厚型心肌病、擴張型心肌病、代謝性心肌病等心肌病,長QT綜合徵、Brugada綜合徵等心臟離子通道病,以及單基因遺傳性高血壓、遺傳性主動脈疾病、肺動脈高壓、遺傳性易栓症、家族性高膽固醇血癥等。

表1. 單基因遺傳性心血管疾病



《指南》針對具有明確致病基因的單基因遺傳性心血管疾病的基因診斷進行了推薦。包括以下幾個方面:

1、基因檢測和適用人羣

《指南》明確要求針對相關疾病的基因檢測應選擇符合檢測條件的患者,並且檢測基因需包含指南推薦的有家系共分離證據支持的明確致病基因。

2、臨牀應用


《指南》推薦臨牀開展基因檢測,並根據基因檢測結果調整臨牀診療策略。

以上介紹的總則適用於指南中包含的所有單基因遺傳性心血管疾病。我們將在今後的幾期分類介紹不同疾病的基因檢測在臨牀應用時需檢測的基因及臨牀應用推薦。

參考文獻:

[1] 宋雷, 惠汝太等. 單基因遺傳性心血管疾病基因診斷指南. 中華心血管病雜誌. 2019;47(3):175-796.

若需要原文,請聯繫我們。


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臨近年終,《中國高血壓防治指南2018年修訂版》(以下簡稱“中國指南”)終於見刊。小編注意到相比2010版指南,在新的指南裏首次增加了單基因高血壓的內容,並明確指出臨牀基因診斷適用於liddle綜合徵、糖皮質激素可治性醛固酮增多症等單基因遺傳性高血壓[1]。而在稍早發佈的2018ESC/ESH成人高血壓管理指南(2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension,以下簡稱“歐洲指南”)同樣首次對單基因遺傳性高血壓的基因檢測進行了推薦[2]。爲什麼同年的中國和歐洲的指南均開始關注單基因遺傳性高血壓?今天就跟小編一起了解下單基因遺傳性高血壓的歷史及現狀。


歷史--單基因遺傳性高血壓是罕見病

單基因遺傳性高血壓在很長一段時間被認爲極其罕見,雖然該類疾病難治且危害很大,但是此類血壓根本病因爲分子水平病變,傳統診斷方法難以確診,造成臨牀醫生對單基因遺傳性高血壓認識不足。

我們以常見的單基因遺傳性高血壓--liddle綜合徵爲例。 liddle綜合徵在2008年全球只有30例報道,發病率被認爲小於1 /1000000。然而,最近國內外幾項關於liddle綜合徵的研究顯示,其發病率遠比我們認識的要高(如下表)[3][4][5]


我們再通過一個病例來看[6],一名年僅13歲的重度高血壓患者。患者男性,主因“發現血壓升高6月”就診。家族史:父親年輕時有高血壓和低鉀血癥病史,38歲發生猝死。體格檢查:BP 184/109 mmHg,身高和體重均在正常範圍,外生殖器發育正常。常規檢查:血鉀3.2 mmol/L

該患者“13歲”、“高血壓家族史”及血壓“184/109 mmHg”,讓我們很自然聯想到這極可能不是原發性高血壓。此時,輕度的低鉀血癥似乎給了我們一些暗示——難道是原醛症?對於某些醫生來講,高血壓+低血鉀往往提示原發性醛固酮增多症。對單基因遺傳性高血壓認識不足,導致許多此類疾病被誤診,這也是近年研究發現其發病率增高的原因之一。

最終該患者經過一系列檢查及基因檢測發現腎小管上皮鈉通道編碼基因ENaC突變,確診爲Liddle綜合徵。予鈉離子通道阻滯劑阿米洛利5 mg Qd單藥治療,隨後複查血壓和血鉀基本恢復正常。


現狀--單基因遺傳性高血壓被寫入指南

隨着醫療水平及基因檢測技術的不斷進步,更多的醫生開始認識單基因遺傳性高血壓並瞭解到其危害。因此新的中國高血壓指南首次納入了單基因高血壓的內容。

中國指南關於單基因遺傳性高血壓的內容:

中國指南首次增加了單基因遺傳性高血壓的內容,指出單基因遺傳性高血壓的突變大部分與腎臟腎單位離子轉運蛋白或RAS組分發生基因突變所致功能異常相關,並將其分爲以下幾類:①基因突變直接影響腎小管離子通道轉運系統相關蛋白功能;②基因突變導致腎上腺類固醇合成異常;③以嗜鉻細胞瘤等爲代表的各種神經內分泌腫瘤、高血壓伴短指畸形、多發性內分泌腫瘤(multipleendocrineneoplasmMEN)和VHLVon Hippel-Lindau)綜合徵等。

1. 單基因遺傳性高血壓的分類

另外,在對高血壓進行診斷性評估的內容介紹中,中國指南強調了臨牀基因診斷適用於單基因遺傳性高血壓的,而對於非單基因遺傳性高血壓的基因診斷並沒有推薦。


2. 中國指南強調臨牀基因診斷適用於單基因遺傳性高血壓


歐洲指南關於單基因遺傳性高血壓的內容:

歐洲指南也對單基因遺傳性高血壓進行了介紹,並且對不同疾病的表型和機制進行了詳細介紹。


3.歐洲指南單基因遺傳性高血壓分類


歐洲指南對於單基因遺傳性高血壓的推薦更加明確,認爲應對懷疑是單基因突變引起的高血壓以及嗜鉻細胞瘤型高血壓進行基因檢測(Ⅱa類推薦)。同時也明確指出不推薦對高血壓患者進行常規基因檢測。



4:歐洲指南高血壓基因檢測的推薦


單基因遺傳性高血壓經歷了從不被認識到醫生和病人逐漸重視的過程,最終被寫入指南;因爲其病因是基因突變,基因檢測也被指南明確推薦用於單基因遺傳性高血壓臨牀診斷。兩篇高血壓指南也同時關注到對於高血壓人羣不應該進行常規的基因檢測,而是應該對適用基因檢測的人羣(單基因遺傳性高血壓患者)進行基因檢測。


參考文獻

[1]劉力生等.中國高血壓防治指南2018 年修訂版.人民衛生出版社.

[2]Bryan Williams, et al. ESC/ESH Guidelines for themanagement of arterial hypertension. European Heart Journal.(2018) 00, 198.

[3]Tapolyai MUysal ADossabhoy NR,et alHigh prevalence of Liddle syndrome

phenotype among hypertensive US veterans in Northwest LouisianaJ Clin

Hypertens( Greenwich) .2010;12( 11) : 856-860

Wang LP, et al.Prevalence of Liddle Syndrome Among Young Hypertension Patients of Undetermined Cause in a Chinese Population. J Clin Hypertens. 2015;17(11):902-907.

[4]Liu, K, et al. Analysis of the genes involved in Mendelian forms of low-renin hypertension in Chinese early-onset hypertensive patients.J. Hypertens. 2018;36(3):502-509.

[5]高血壓+低血鉀=原醛症?別那麼天真,還有這些原因不能忘.

近期,Hypertension雜誌刊出了《改善亞洲高血壓患者管理的共識文件》。共識指出,管理亞洲高血壓患者要兼顧亞洲人羣高血壓和心血管疾病的特點。


亞洲高血壓和心血管疾病特點體現在三點:


(1)卒中(特別是出血性卒中)和非缺血性心力衰竭是高血壓相關心血管疾病的常見結局。


(2)亞洲人羣血壓和心血管疾病之間的關聯比西方人羣更強。


(3)高鹽敏感性是亞洲高血壓的特點,亞洲人比西方人有更高的鹽敏感性和鹽攝入量。


共識聲明指出,在東亞國家,卒中是主要的死亡原因,疾病負擔較重,這可能與高鈉攝入有關。


減少鈉攝入可以有效降低血壓,每減少2.3 g/d可使收縮壓下降3.82 mmHg。鈣拮抗劑可以被認爲是卒中後高血壓控制的有用方法。


共識還指出,在亞洲國家,血管老化可能會成爲高血壓的主要表型。亞洲人羣動脈血管的解剖學特點可能與血管老化現象存在相關性,但以此爲靶點的降壓策略還有待研究。


共識推薦診室外血壓以排除白大衣高血壓,因爲與其他地區相比,在亞洲存在更多的假性高血壓和假性未控制的高血壓。


此外,鑑於清晨高血壓可能對心血管事件的發生存在重要影響,共識建議對於亞洲人羣,起始應關注清晨血壓,然後是夜間血壓。


共識聲明建議老年高血壓患者的血壓控制目標爲<140/90 mmHg。推薦對老年高血壓患者分階段實現血壓達標。


對於高血壓合併2型糖尿病患者,降壓目標爲<130/80 mmHg。


在高血壓合併房顫並接受抗凝治療的患者,可考慮收縮壓目標爲<130 mmHg以降低出血性卒中風險,這對於亞洲患者更爲重要,因爲該人羣更容易發生抗凝治療相關的卒中和出血併發症。


共識聲明指出,24小時嚴格血壓控制很重要,特別是對於亞洲患者。因爲亞洲患者控制好血壓的獲益可能比西方患者更大。


而控制清晨高血壓是24小時血壓控制的第一步。收縮壓125 mmHg可能是理想的清晨血壓目標。


考慮到亞洲高血壓患者的特點,使用長效鈣拮抗劑和RAS抑制劑更好。β受體阻滯劑可用於特殊人羣,例如心率增快的年輕高血壓患者或冠心病、房顫及心衰患者。


來源:Kario KChen CHPark S,et al. Consensus Document on Improving Hypertension Management in Asian Patients,Taking Into Account Asian Characteristics. Hypertension. 2018 Jan 8.



美國心臟協會AHA/ACC美國心臟病學會預防心源性猝死的臨牀評價編寫委員會2016年發表了十項綜合評價來幫助早期判斷成人心源性猝死的危險性,並予以預防。

評價分爲performance評價(PM)和quality評價(QM)。評價指出美國每年有35,6500次SCD發生在院外。此外,大量的SCD發生在沒有嚴重症狀的患者,這是對預防措施的一大挑戰。制定這十項措施旨在協助醫療工作者更好地識別心源性猝死風險患者,從而早期預防心臟性猝死的發生和改善臨牀轉歸。


十項綜合評價具體如下


1.對發生過心臟驟停(SCA),有室性心律失常或SCD風險的患者戒菸幹預。(PM-1)

2. 篩查SCD家族史。(QM-1)

3. 在有心肌病和SCD家族史的個體中篩查無症狀左室功能不全。(QM-2)

4. 對於因心血管病住院、SCA風險升高(任何急性心肌梗死、心力衰竭或心肌病)的患者,對其家庭成員進行心肺復甦(CPR)和自動體外除顫器(AED)教育。(QM-3)

5. 對心力衰竭、射血分數降低、預期壽命超過1年的患者行埋藏式心律轉復除顫器(ICD)植入,預防SCD。(PM-2)

6. 對射血分數降低的心力衰竭患者採用指南指導的藥物治療(ACEI、ARB或ARNI、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑),預防SCD。(PM-3)

7. 對射血分數降低的心肌梗死患者採用指南指導的藥物治療(ACEI或ARB或ARNI、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑),預防SCD。(PM-4)

8. 在二級預防植入ICD之前,沒有記錄到室速/室顫致心臟驟停和/或持續性室速的可逆性病因。(PM-5)

9. 向適合植入ICD的患者提出建議。(PM-6)

10. 對於因遺傳性疾病發生SCA的倖存者,向其一級親屬提出遺傳諮詢建議。(QM-4)

來源:

AI-Khatib SM, Yancy CW, Solis P, et al. 2016 AHA/ACC Clinical Performance and Quality Measures for Prevention of Sudden Cardiac Death: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Performance Measures. J Am Coll Cardiol 2016;Dec 19:[Epub ahead of print].


該綜合評價中第二項“SCD家族史篩查”第十項”SCA患者一級親屬需進行遺傳諮詢”,強調了遺傳分析在SCD中的重要性。

評價強調一部分心源性猝死是由遺傳性心血管疾病引起,包括遺傳性心律失常,肥厚性心肌病和遺傳性大血管病等,應用遺傳分析手段可以找到患者攜帶的基因突變,從而幫助在症狀出現前提示疾病、進行家族篩查及給予及時正確的治療。


據世界衛生組織統計,猝死佔到所有自然死亡的12%,分心源性和非心源性兩大類,90%以上的猝死都是心源性猝死。心源性猝死多發生於急性症狀出現1小時內,患者突發意識喪失,因心臟原因而自然死亡。其特點爲發病隱匿突然,進展迅速,難以預測。猝死事件一旦發生,搶救存活機會小於1%。因此,心源性猝死被公認爲是世界範圍內危及人類健康的重大疾病。中國每年心源性猝死的總人數高達54.4萬,位居世界各國之首。


真博国际技術及醫學團隊從事基因研究近20 年,積累了豐富的科研及臨牀實踐經驗,研發出一系列基因檢測項目以滿足心腦血管精準醫療的需求。

諾心安 ® 心源性猝死基因檢測

針對17 種心源性猝死高危疾病相關的106 個已知致病基因進行深度檢測與分析,最大限度上實現對“猝死基因”的“早期發現、準確區分、正確幹預、避免遺傳”。



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諾輕欣®中國人羣 HCM 精準診斷融合了AHA 指南的風險評估體系及ESC 指南的猝死預測模型,結合真博国际中國人羣較大HCM 基因- 表型數據庫,爲HCM 就診者提供精準的危險分層、預後評估及治療指導。

近日,美國心臟協會、美國心臟病學會和美國心律學會(AHA/ACC/ERH)聯合發佈了新版室性心律失常管理及心源性猝死預防指南。

這是繼2006年發佈該指南後首次更新。

指南強調,儘管心源性猝死(SCD)的發病率有嚴重器質性心臟病人羣中更高,但發生SCD的絕對數量最多的卻是在正常健康人羣中。(見下圖)

研究指出,大於80%的SCD發生在平時健康狀況正常或者疾病低危人羣組(見下圖)

指南強調,導致青年人羣(兒童,青少年及青壯年)SCD的主要原因不是冠心病,而是遺傳性心肌病、心臟離子通道病、先天性心臟病、心肌炎一些其他罕見的心臟病


新版室性心律失常管理及心源性猝死預防指南強調的10大要點如下:

1. 對於射血分數降低的心衰患者(LVEF≤40%),推薦使用β受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑和ACEI/ARB/ARNI降低心源性猝死和全因死亡率(I類)。

2. 對於缺血性心臟病和持續性單形性室性心動過速患者,僅予以冠脈血運重建不能有效預防複發性VT(III類)。

3. 對於伴有心衰(NYHA II–III級)且LVEF≤35%的非缺血性心肌病患者,如果預期生命超過1年,推薦植入式心律轉復除顫器(ICD)。

4. 對於既往心梗和有症狀的複發性持續性VT患者,或表現爲VT或室顫(VF)電風暴的患者,若治療失敗或不能耐受胺碘酮或其他抗心律失常藥物,推薦行導管消融。

5. 對於發生不明原因心源性猝死、不明原因溺水或複發性勞累後暈厥的年輕患者(<40歲),若無缺血性或其他結構性心臟病,推薦進一步評估其遺傳性心律失常疾病。

6. 對於需改善心律失常症狀或懷疑是頻繁室性早搏引起的心室功能下降的患者,若抗心律失常藥物無效、不耐受或者患者不接受,可行導管消融(I類)。

7. 對於符合植入ICD標準、血管通路條件不佳或感染風險高、不需要或不打算將心動過緩或終止VT起搏作爲心臟再同步治療的一部分的患者,推薦使用皮下ICD(I類)。

8. 對於年輕心源性猝死患者(≤40歲)的一級親屬,推薦進行心臟評估,並根據臨牀提示進行遺傳諮詢和基因檢測(I類)。

9. 對於考慮植入新的ICD或更換已有ICD的患者,應根據預期健康目標,患者意願等,明瞭其SCD、心衰所致非猝然死亡和非心原性疾病的個體風險,以及ICD的有效性及潛在併發症。(I類)。

10.  對於難治性心衰、難治性持續性VA或其他疾病所致的終末期患者,應討論ICD電擊失活及並考慮患者預期健康和意願。(I類)。

心源性猝死多發生在急性症狀出現1小時內,患者突發意識喪失,因心臟原因而自然死亡。其特點是發病隱匿突然,進展迅速,難以預測。猝死事件一旦發生,搶救存活機會<1%。

我國是心源性猝死第一大國,每年有54.4萬人發生心源性猝死。

青年的心源性猝死多由遺傳性心肌病及心律失常引起,應該引起充分重視。應用遺傳分析手段進行家族篩查,可以找到患者攜帶的基因突變,從而幫助在症狀出現前提示疾病,給予及時正確的治療。

Thomas C. Crawford. 2017 Guideline forManagement of Ventricular Arrhythmias and Prevention of SCD. ACC. Oct 30, 2017.


建議基因檢測成爲明確診斷或者疑似家族性高膽固醇血癥患者及其高危親屬的常規檢查


家族性高膽固醇血癥(FH)是一種遺傳性疾病,患病率約1/220。這類疾病的患者因長期的血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高而導致過早發生動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)。FH患者早發冠心病(CAD)風險明顯增高,未治療的男性FH患者在50歲以前發生致死性或非致死性血管事件的風險高達50%,而未治療的女性FH患者在60歲以前發生致死性或非致死性血管事件的風險達30%。

FH根據基因型分爲兩個亞型,純合型家族性高膽固醇血癥(HoFH)和雜合型家族性高膽固醇血癥(HeFH)。主要由編碼低密度脂蛋白受體(low densitylipoprotein receptor,LDLR)、載脂蛋白B(apolipo-roteinB,APOB)、前蛋白轉換酶枯草溶菌素9(proprotein convertasesubtilin/kexin type9,PCSK9)的基因突變導致,其中以LDLR基因突變最爲常見。FH包括一系列的臨牀表型和多種不同的致病基因變異。特定類型致病基因變異的嚴重性與高膽固醇血癥的嚴重程度、發生冠心病的風險有關(圖1)。

儘管FH患者有血LDL-C升高,早發CAD和/或心肌梗塞,但是很大一部分FH患者沒有明確診斷。據估計,在全球範圍內約有3000萬FH患者,超過90%沒有明確診斷。除診斷不足外,FH的治療也不理想,最多隻有50%的患者得到了恰當的治療,1/3的患者根本沒有得到治療。FH基因檢測有望提高FH的診斷率,從而早啓動強化降脂治療,降低FH患者CAD的發生率。目前,FH基因檢測已經在荷蘭、挪威、英國、西班牙、丹麥、比利時、捷克共和國、斯洛伐克、冰島、瑞士、加拿大、澳大利亞、新西蘭和南非等國家較廣泛開展。


基因檢測的臨牀意義


1.   爲FH提供了明確的分子診斷

1)基於臨牀標準的診斷存在侷限性:由於他汀類藥物治療和飽和脂肪攝取量的減少,典型的FH臨牀表型發生改變。

2)作爲臨牀診斷標準的一部分心血管病家族史的臨牀敏感性存在侷限性:由於外顯率,受影響的親屬接受降脂治療(從而掩蓋高膽固醇血癥和冠心病表型)及缺乏可靠的家族史信息等降低診斷的敏感性。

3)基於LDL-C閾值來識別FH患者具有侷限性:具有FH致病變異的個體可能LDL-C水平不高,但存在冠心病的高危風險(圖1)。

4)遺傳學檢測有助於鑑別是FH引起的膽固醇升高還是其他原因引起的:基於身體特徵(黃色瘤、眼角弓)、早發冠心病和家族史的診斷限制了FH的診斷效率,儘管特異性很高,但靈敏度低。基因檢測可提高FH的診斷率,包括基因型陽性-表型陽性、基因型陽性-表型陰性,基因型陰性-表型陽性FH患者(圖2)。

2.   有助於預後判斷和風險分層

在任何LDL-C水平下,FH致病變異攜帶者與非攜帶者相比,CAD發生的風險更高。特定類型致病基因變異的嚴重性與高膽固醇血癥的嚴重程度、發生冠心病的風險,包括早發冠心病的風險有關,LDLRnull導致最嚴重的表型,LDLR defective/APOB/PCSK9變異導致較溫和的表型。此外,FH基因檢測陽性對於啓動降脂治療、持續降脂治療及LDL-C降低有積極作用。

3.   加強FH基因在家族中的級聯篩查

級聯篩查是一種識別FH患者的經濟有效的方法,FH患者早啓動強化降脂治療預防冠心病、心肌梗塞和死亡的發生。級聯篩查還可以降低FH親屬被診斷的平均年齡。早期發佈的FH指南已經聲明:如果在FH先證者中發現了致病變異,親屬也應該進行相同位點的檢測。

4.   有助於精準的遺傳諮詢

5.   指導正確的治療

lomitapide和mipomerson用於治療HoFHPCSK9抑制劑對PCSK9突變的FH患者非常敏感。PCSK9抑制劑對HoFH並且2個等位基因都是LDLR null個體的LDL-C水平沒有影響,但是對1個等位基因具有殘餘LDLR活性的個體,可以將血LDL-C水平降低35%。必須強調的是,這些藥物也可用於那些基因陰性,表型陽性的FH患者。

6.   基因檢測對FH兒童患者的意義

雜合型FH患兒8歲就可以開始藥物治療。FH兒童患者如果不及時治療,成年後將面臨更高的CAD風險,因爲他們的累積負擔加重了LDL-C水平,許多人在年輕時就經歷了心血管事件。FH患兒早期診斷後可通過改變生活方式及他汀類藥物治療,降低累積的LDL-C水平。

FH基因檢測建議


對疑似FH的患者,基因檢測至少應包括LDLR、APOBPCSK9的分析,其中應分析LDLRPCSK9的所有外顯子和外顯子/內含子邊界,LDLR缺失/重複,以及APOB編碼LDLR配體結合區的外顯子。也可根據患者表型檢測包括LDLR、APOB、PCSK9LDLRAP1、LIPA、ABCG5、ABCG8APOE等與血脂異常相關的更大NGS panel。

FH基因檢測適用人羣


A.先證者

1.根據臨牀檢查和/或家族史,高度懷疑FH的患者。推薦等級IIa,B

1)兒童持續性LDL-C水平≥160 mg/dL或成人持續性LDL-C水平≥190 mg/dL,沒有明顯的高膽固醇血癥繼發性因素,且至少1個一級親屬有相似的表現或有早發CAD或家族史無法追溯(例如被收養);

2)兒童持續性LDL-C水平≥190mg/dL,或成人持續性LDL-C水平≥250mg/dL,沒有明顯的高膽固醇血癥繼發性因素,甚至在沒有陽性家族史的情況下。

2.以下臨牀場景可能需考慮。 推薦等級IIb,C

1)兒童持續性LDL-C水平≥160 mg/dL(無明顯引起膽固醇血癥的繼發因素),且父母至少有一方LDL-C水平≥190 mg/dL或者有高膽固醇血癥家族史或早發性的CAD病史;

2)治療前的LDL-C水平不詳的成人,合併早發CAD,有高膽固醇血癥或早發CAD家族史;

3)成人持續性LDL-C水平≥160mg/dL(沒有明顯的其他導致高膽固醇血癥的因素),有高膽固醇血癥家族史合併早發CAD或者早發CAD家族史。

B. 高危親屬  推薦等級I,B

對於檢測到致病變異的FH患者,其所有親屬應進行級聯篩查。

總之,臨牀遺傳學檢測對於臨牀疑似或者明確診斷的FH並未充分利用。最近的研究表明,通過FH基因檢測可提高FH患者的診斷率,並鑑別出其親屬中的FH患者,從而在年輕時就啓動降脂治療,改善臨牀結果。

Sturm AC, et al. Clinical Genetic Testing for Familial Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2018; 72(6): 662-680.

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